Флавоноиды

Введение

Согласно исследованиям, проводимым по всему миру, сердечно-сосудистые заболевания давно и прочно удерживают лидерство среди причин смертности (совместно с онкологией 70% всех смертей). Однако проблемы с сердечно-сосудистой системой это не только риск преждевременной смертности, подчас это болезненные расстройства организма мешающие жить нормальной жизнью. Ишемическая болезнь сердца, болезнь сосудов головного мозга, цереброваскулярная болезнь (инсульт), повышенное кровяное давление (гипертония), этот список можно продолжать очень долго, а ведь это только самые серьезные из заболеваний сердечно-сосудистой системы, на мелкие вообще не обращают внимание.

ВОЗ декларировала борьбу с заболеваниями сердечно-сосудистой системы как один из своих приоритетов. Декларации декларациями, но что реально может предложить ВОЗ для этой цели? Если анализировать весь набор предлагаемых способов борьбы с сердечно-сосудистые заболеваниями, то можно выделить две основные группы. Первая группа это различного рода физические упражнения, вторая группа это различного рода препараты. К сожалению, когда человек сталкивается с проблемами сердечно-сосудистой системы, как правило, оказывается уже поздно делать какие либо упражнения, и тогда он неизбежно обращается к препаратам. Однако синтетические препараты не являются панацеей, многие имеют побочные эффекты, имеют ограничения в применении. Определенную альтернативу представляют природные вещества. Многолетние исследования показали что существуют большая группа веществ способны положительно влиять на сердечно-сосудистую систему. Этой группой оказались флавоноиды.

Приводя данные по статистике, мы не зря упомянули онкологию, это так же достаточно серьезная проблема современности. Как оказалось флавоноиды и в этой области могут быть полезны для человека.

Богатыми источниками флавоноидов являются чай, фрукты, овощи, тем не менее, в России наблюдается дефицит флавоноидов. Существует ли другой источник флавоноидов? На этот вопрос мы попытались ответить в нашем обзоре. В обзоре делается упор на флавоноиды пихты. Пихта особое дерево, отвары молодых побегов этого дерева с древних времен использовали в традиционной медицине. Именно по этому мы и обратились к этому источнику сибирского здоровья.

Номенклатура флавоноидов

Согласно советской номенклатуре под флавоноидами подразумеваются фенольные соединения, содержащие 15 атомов углерода. Девять из этих атомов чаще всего входят в состав остатка оксикоричной кислоты, который конденсируется с флороглюцином; таким образом, фенилпропановый участок С9 (один из основных мотивов природных фенольных соединений) в растительных фенолах является преобладающим. В этом отношении к фенолам близка другая группа растительных веществ – лигнаны. В таблице приведены структуры прототипных молекул основных групп флавоноидов.

Нас будут интересовать только те группы флавоноидов, которые обнаружены в пихте, но прежде чем мы прейдем к конкретным соединениям необходимо немного написать про историю флавоноидов, а так же указать условные обозначения, используемые при обсуждении флавоноидов.

Основные исследования по выяснению химической природы флавоноидов и их синтезу как красящих веществ были проведены на рубеже 19 и 20 столетия. Начало отечественным работам по изучению флавоноидов положено в 1863 г. русским ботаником И.П. Бородиным. С тех времен идет и тривиальная номенклатура этих соединений.

Ароматическое кольцо сопряженное пиранозным кольцом в литературе обозначается как А кольцо. Кольцо разделенное с пиранозным кольцом одинарной связью обозначается как В кольцо.

Флавоноиды пихты сибирской

По разным данным общее содержание флавоноидов в пихте сибирской варьирует от 0,6 до 1,2 % от абс. сухая массы [1, 2, 3]. Первая группа флавоноидов пихты (прототипное соединение флаванон) представлена кемпферолом и кверцетином а так же их производные, в частности 3-глюкозид кемпферола, 7-глюкозид кемпферола, вторая группа представлена (прототипное соединение флаванола) изорамнетином, третья группа представлена (прототипное соединение флавон) апигенином. По данным [3] в пихте содержание катехинов четвертой группы флавоноидов (прототипное соединение катехин) может достигать значительных величин, порядка 656 мг%. Последняя группа флавоноидов достоверно содержащаяся в пихте сибирской антоцианидины (прототипное соединение антоцианидин). Содержание этих веществ в коре лапки может достигать 20 % [4], основными соединениями являются пеонидин, цианидин, дельфинидин [5]. В таблице представлены структуры флавоноидов пихты сибирской.

Стоит отметить, что представленные группы являются основными, не исключено что ассортимент флавоноидов представленных в экстракте может быть более широким, об этом говорят исследования зарубежных коллег. Согласно эти исследованиям род Abies содержит большой репертуар флавоноидов [6,7]. Более того согласно этим исследованиям даже в пихте сибирской должно содержатся большое число разнообразных полифенолов.

Метаболизм

Ключевыми точками метаболизма флавоноидов являются полость кишечника, клетки стенки кишечника и печень. Долгое время метаболизм флавоноидов был предметом дискуссии, потому что флавоноиды в крови обнаруживаются только в форме сульфатов и производных глюкуроновой кислоты. Позже были обнаружены свободные флавоноиды, а так же различные производные. Так же обнаружилось, что различные подклассы флавоноидов могут находиться в организме в разных химических формах.

Первоначально считалось, что абсорбция флавоноидов имеет место только в нижних отделах кишечника, где существуют условия для фрементативного гидролиза производных флавоноидов, в основном глюкозидов. Постулировалось, что источником ферментов являются бактерии кишечной микрофлоры. Другой путь поступления полифенолов в организм не рассматривался. Однако с начала 90-ых были проведена масса исследований показавших, что флавоноиды могут проникать в организм в тонком кишечнике [8], что не отменяет путь проникновения через нижние отделы кишечника. В настоящее время общепринятой является точка зрения, согласно которой в клетках тонкого кишечника присутствуют ферменты обеспечивающие гидролиз гликозидов флавоноидов для их абсорбции. При этом путь через тонкий кишечник все же считается предпочтительным перед путями через нижние отделы кишечника [9, 10]. Немного по-другому обстоят дела с антоцианидинами, которые как мы уже отметили содержаться в экстрактах пихты в значительных количествах. Антоцианидины найдены в моче в форме глюкозидов, отсюда делается вывод, что они в организме представлены именно в этой форме [11, 12] Как правило, ферменты обеспечивающие гидролиз глюкозидов обладают широкой специфичностью [13, 14]. Чаще всего это глюкозидазы и лактазы. Спонтанный гидролиз протекает крайне медленно.

Исследования показали, что после абсорбции следует распространение флавоноидов по организму и экскреция, ключевую роль при этом играет печень и связанный с ней пул желчных кислот и печеночная циркуляция [15], не меньшую роль, конечно, играет почечный путь. Скорость проникновения флавоноидов в организм велика. Время достижения максимальной концентрации в крови здорового человека составляет порядка 1 часа, величина может варьировать для некоторых флавоноидов (эксперимент проводился с флавоноидами лука) [16]. Показано что глюкозиды флавоноидов абсорбируются предпочтительнее флавоноидов в форме агликонов. Однако агликоны так же могут быть метаболизированы, при этом процент их метаболизации может достигать 50% [17]. Период полураспространения флавоноидов в организме человека составляет порядка 4 часов и период полураспада (вывода) порядка 1 суток. Эти исследования так же показали что биодоступность для флавоноидов находится в пределах 50%, наблюдаются значительные вариации в зависимости от большого числа параметров (полярность, природа заместителя) [18]. В случае выделения флавоноидов при экскреции в просвет кишечника они могут подвергаться микробиологической трансформации, бактериальной микрофлорой а затем вновь всасываться [19], таким образом, количество выводимых флавоноидов в процентном соотношении к поглощенным составляет всего величину близкую к 1% [20] Таким образом, эффективность использования флавоноидов организмом значительна [21, 22].

Биологическая активность

Согласно многолетним исследованиям был выявлен целый спектр биологической активности флавоноидов. Можно выделить несколько основных направлений активности флавоноидов:

1. Влияние на сердечнососудистую систему (в том числе спазмолитическое действие).

2. Желчегонное действие.

3. Диуретическое действие.

4. Умеренное противоязвенное действие.

5. Противовоспалительное действие.

Все эти эффекты очень тесно завязаны на достоверно найденной способности флавоноидов:

6. взаимодействовать с белками млекопитающих (и не только млекопитающих) и в частности с ферментами. Взаимодействие с ферментами так же очень связанно с

7. Противоопухолевым эффектом флавоноидов, с примыкающим к этому противоангиогенным эффектом.

Для флавоноидов найден еще целый ряд биологических эффектов, менее выраженных: противовирусный, гепатопротекторный, гипоазотемический. Найдена так же способность влиять на клетки нервной системы, стимулируя когнитивные способности [23, 24, 25].

Мажорным эффектом, несомненно, является воздействие на сердечнососудистую системы, поэтому рассмотрение его будет основой дальнейшего обсуждения.

Сердечно-сосудистая система

В начале 90-ых интерес к флавоноидам возрос в связи с статистическими данными согласно которым употребление в пищу большого количества полифенолов снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Значительно снижается так же уровень смертности связанный с этими болезнями [26]. В этой связи уместно упомянуть «французский парадокс». Дело в том, что французы употребляют большое количество алкоголя на человека, однако при этом уровень сердечно-сосудистых заболеваний и связанный с ними смертности относительно низок [27]. Разрешение этого парадокса было найдено при исследовании вина, которое является основным источником алкоголя в этой стране, оказалось, что французские вина содержат большое количество флавоноидов. Наиболее популярной гипотезой объяснявшей такие эффекты флавоноидов, стала гипотеза антиоксидантной активности полифенолов, которая выражается во взаимодействии этих соединений с активными формами кислорода, гидрокси и перокси радикалами [28]. В частности предполагалось, что флавоноиды могут выступать протекторами для молекул регулирующих работу сердечно-сосудистой системы. Оказалось что молекулы веществ ответственных за нормальное функционирование сосудов, NO (антитромбический эндотелиальный фактор) и простациклин, являются достаточно лабильными, и легко разрушаются при взаимодействии с активными формами кислорода и различного рода радикалами. Фенольные соединения действительно являются сильными антиоксидантными соединениями. Экспериментально было подтверждено, что полимерные форма антоцианидинов могут защитить клетки эндотелия от окисления их мембранных липидов [29].

В дополнении, было, высказывалось предположение, что благодаря антиоксидантным свойствам, полифенолы могут защитить кровеносные сосуды от вредной для клеток сосудов окисленной формы ЛНП (липопротеины низкой плотности). Многочисленные исследования показали, что в окисленной форме ЛНП нарушается нормальный метаболизм холестерина. Таким образом, окисленная форма ЛНП является ключевым элементом в патогенезе атеросклероза. Именно повышенное содержание окисленной формы ЛНП приводит к изменению упругих свойств сосудов, делая их хрупкими, что нарушает механику расширения и сужения сосудов [30].

Благодаря антиоксидантной активности полифенолы могут так же выступать защитниками NO синтетаза (ключевого фермента сердечно-сосудистой системы) от окислительного стресса. Было показано, что, окислительный стресс, являсь причиной окисления кофактора NO синтетазы – тетрагидробиоптерина, переключает этот фермент с синтеза NO на продукцию суперокисдного радикала. Подобный механизм может быть причиной дисфункции эндотелиальных клеток [31].

Серьезным возражением против применимости антиоксидантной теории полифенолов стала факт различной эффективности флавоноидов имеющих схожий антиоксидантный уровень в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний. В частности это можно наблюдать для полифенолов вызывающих эндотелий зависимое расширение сосудов [32]. Тем не менее, эти наблюдения полностью не отвергают антиоксидантной теории, стимуляция антиоксидантных ферментов [33] и ингибирование ксантин оксидазы и NADH оксидазы двух ферментов генерирующих большую часть реактивных форм кислорода [34] может так же участвовать в борьбе с окислительным стрессом.

Однако по последним данным антиокисдантная теория все же уступает свои позиции. Согласно современным представлениям в гомеостазе сосудистой системы центральные роли играют несколько основных молекул: NO, простациклин, EDHF (фактор гиперполяризации производимый эндотелием). NO и простациклин обладают сосудорасширяющим и антиагрегирующими эффектами, NO так же присуща антитромбатическая и антипрофилеративная активности. EDHF вовлечен в регуляцию сосудистого тонуса, в частности регуляцию артериального давления. Нарушение равновесия между этими факторами может привести к серьезным болезням сосудов. Современная концепция отталкивается от гипотезы влияния флавоноидов на равновесие, устанавливаемое этими молекулами.

NO-связанное воздействие

Уже были рассмотрены антиоксидантные эффекты полифенолов которые влияют на скорость распада NO в организме. Достоверно показано так же их влияние на процесс образования NO. [35, 36, 37] во всех исследованиях полифенолы производили релаксация эндотелия сосудов, что как правило, сопровождалось повышением уровня GMP и ослаблением ингибирования синтеза NO. Это убедительно доказывает влияние полифенолов на цепочку NO - GMPц. Экспериментально это было продемонстрировано на интактном участке аорты крысы. Обработка полифенолами приводила к увеличению синтеза NO [38]. Таким образом, что полифенолы достоверно влияют на синтез NO. Очень важно, что исследования с флавоноидами выявили наиболее активный флавоноид влияющий на уровень NO, им оказался дельфинидин [32].

В клетках стенок сосудов NO образуется при содействии NO синтетазы (eNOS), в ответ на стресс, гормоны, вещества выделяемые тромбоцитами и т.д. Существует два пути активации eNOS, все активные факторы за исключением стресса активируют eNOS через концентрацию Ca2+. В то время как стресс активирует eNOS через PI3-киназа/Akt.

Было показано, что активация синтеза NO может происходить по обоим механизмам, оба эти механизма могут стимулироваться флавоноидами. Был выявлена строгая корреляция между повышением уровня Ca2+ и количеством полифенолов [39]. Исследование [40] подтвердило стимулирующее влияние флавоноидов на второй путь.

Флавоноиды могут оказывать влияние на уровень NO и на более фундаментальном уровне. Так в работе [41] было показано, что полифенолы красного вина, при инкубации с культурой эндотелиальных клеток вызывают повышения экспрессии гена NO синтетазы. К сожалению значительных эффектов можно достичь только при больших концентрациях флавоноидов [42].

EDHF-зависимая регуляция

Флавоноиды так же могут влиять на сердечнососудистую систему через EDHF. Действие данного фактора помимо спазмолитического проявляется еще и в гиперполяризации клеток гладкой мускулатуры. Для экстракта ресвератрола показана способность активировать кальцивые каналы, клеток кровеносных сосудов. Происходящая при этом гиперполяризация сопряжена со спазмолитическим действием [43].

Простациклин-зависимая регуляция

Последний компонент системы сосудистого гомеостаза на который могут оказывать влияние полифенолы: простациклин. Процианидины вызывают концентрационно и эндотелий зависимое спазмолитическое действие в первичной культуре артериальных клеток. Этот эффект значительно ингибируется если провести преинкубацию клеток с индометацином (циклооксигеназный ингибитор), это свидетельствует об участии простаноидов. В самом деле, в этих клетках процианидины стимулируют, в выброс простациклина. При этом максимальный эффект наблюдался для концентраций процианидинов порядка 25-50 мкМ [29]. В эксперименте in vitro проводимом с культурой клеток аорты и на добровольцах изучали воздействие процианидинов на соотношение лейкотриена и простациклина. Применение процианидинов вызывало снижения отношения лейкотриен/простациклин на 50% [44]. Очень важно в этой связи упомянуть о способности флавоноидов ингибировать тромбообразование, потому что если простациклины вызываю расширение сосудов и ингибируют тромбообразование, то лейкотриен обладает обратным эффектом. Об ингибировании тромбообразования флавоноидами так же свидетельствует снижение активности тромбоцитов под действием процианидинов [45].

Другие эффекты

Требуют упоминания и другие эффекты, наблюдаемые для флавоноидов, которые так же могут вносить вклад в сосудопротекторное действие. Так для катехинов была найдена способность ингибировать адгезию моноцитов к клеткам эндотелия. Так же для катехинов была найдена способность стимулировать фибринолитическую активность [45].

Вывод по сердечно-сосудистой системе

Защиту сердечнососудистой системы флавоноидами можно описать двумя основными биохимическими процессами.

1. Первый процесс это все таки антиоксидантная активность, которая предотвращает негативное действие свободных радикалов на клетки сердечнососудистой системы, при этом так же ингибируется образование токсичных для клеток окисленных форм ЛПН.

2. Второй процесс это воздействие флавоноидов на систему гомеостаза сердечнососудистой системы, на ключевые молекулы этого процесса, причем это воздействие может проявляться на разных уровня. Спектр их действия простирает от влияния на экспрессию генов кодирующих белки участвующие в гомеостазе сердечнососудистой системы до элементарного влияния на стабильность NO. Причем один из механизмов регуляции стабильности NO обусловлен антиоксидантной активность, что, несомненно, прокладывает мост между двумя этими процессами.

Защиту сердечнососудистой системы можно описать и через основные физиологические процессы. В этом случае для флавоноидов можно так же выделить:

1. Способность ингибировать окислительно-радикальные процессы.

2. Способность препятствовать тромбообразованию.

3. Способность к сосудорасширяющим эффектам.

4. Способность к ингибированию адгеции моноцитов к клеткам эндотелия.

Противоопухолевая активность

Противораковая активность этой, пожалуй, второй по мощности эффект флавоноидов, и этот эффект требует упоминания в данном обзоре. Существует масса работ освещающих этот вопрос. В основе всех этих работ лежат статистические данные, согласно которым существует достоверная обратная корреляция между приемом флавоноидов и разными видами опухолей [45, 46, 47]. Имеет смысл остановится только на тех флавоноидах проявляющих антиопухолевый эффект, которые найдены у пихтовых. Так для кверцетина была показана способность взаимодействовать с некоторыми рецепторами, в частности с арил гидрокарбоновым рецептором, который в свою очередь играет определенную роль в развитии рака индуцируемого некоторыми химическими веществами. Кверцетин так же способен модулировать некоторые сигналы трансдукционных механизмов включающих MEK/ERK и Nrf2/keapl, которые ассоциированы с процессами воспаления и карценогенеза. Исследования на грызунах показали, что введение в рацион этого полифенола предупреждает химически индуцируемый карценогенез [48]. Проантоцианиды способны взаимодействовать с такими молекулярными агентами как NF-kB, митогенактивируемые протеинкиназы, PI3K/Akt, каспазы, цитокины, белки участвующие в ангиогенезе и регуляции клеточного цикла [49]. Заслуживает внимание так же протоапигенон, из-за его чрезвычайного сходства с апигенином. Исследования показывают, что протоапигенон имеет значительную цитотоксичность по отношению к раковой культуре клеток MDAH-2774 и SKOV3 но в то же время для первичных культур клеток человека цитотоксичности не наблюдалось. Протоапигенон блокирует клетки MDAH-2774 и SKOV3 на S и G2/M фазах посредством снижения экспрессии p-Cdk2, Cdk2, p-Cyclin B1 и Cyclin B1, с одновременным повышением экспрессии инактивного p-Cdc25C. Кроме того протоапигенон способен индуцировать апоптоз через снижение уровня Bcl-xL и Bcl-2 и увеличение гидролизной активности каспазы-3. У ослабленных мышей этот флавоноид значительно супрессировал рост опухоли [50].

Противовирусная, противомикробная, противогрибковая активности

Для катехинов найдена доставерная антимикробная активность, они ингибируют in vitro Vibrio cholerae, Streptococcus mutants, shigella, катехины так же способны инактивировать холерный токсин. Найден целый ряд флавоноидов ингибирующих вирусы HIV, RSV, HSV-1 [51]. Найдено ингибирующее действие кверцетина на вирус гриппа а так же на вирус полимелита [25]. Флавоноиды в массе своей малоактивны против грибов [23]

Алкоголизм и флавоноиды

Очень интересное исследование было проведено Keung и Vallee, исследователи вызвали привыкание к этанолу у сирийских хомячков. Хомячкам зависимым от этанола скармливали даидзин и даидезин, изофлавоноиды близкие по структуре к изорамнетину. Флавоноиды эффективно снижали дозу этанола сирийских хомячков (порядка 50%) [52,53].

Выводы

Результаты научных исследований, накопленные за более чем пятидесятилетний период убедительно показывают высокую биологическую активность флавоноидов. Эти наблюдения стали причиной отнесения флавоноидов к группе веществ витаминной природы, однако в последствии эта точка зрения не подтвердилась. Тем не менее эти результаты показали необходимость регулярного поступления флавоноидов в организм человека. Регулярное употребление этих веществ не только положительно сказываться на общее состояние человека, флавоноиды выступают как важнейший фактор предотвращения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Как показывают результаты анализа, полифенолы пихты являются уникальным комплексом флавоноидов. Основу этого комплекса составляют антоцианидины. Именно эта подгруппа флавоноидов является наиболее биологически активной, в большинстве исследований именно этой подгруппе приписывается влияние на сердечно-сосудистую систему. Можно даже сказать что основной модус воздействия флавоноидов на середечно-сосудистую систему определяется именно этой подгруппой флавоноидов, остальные подгруппы являются вспомогательными.

Однако биологическая активность комплекса флавоноидов пихты не ограничивается антоцианидинами, не менее важным является наличие в этом комплексе флаванонов, ведь именно эта подгруппа флованоидов показывает наибольшую активность в борьбе с онкологическими проблемами.

Таким образом, флавоноиды пихты представляют мощный биологически активный комплекс веществ, способный выступать не просто в роли источника этих нутриентов, но в роли средства профилактики и лечения целого комплекса заболеваний.

Список литературы

1. Ягодин В.И. Основы химии и технологии преработки древесной зелени. Л., 1981. 205с.

2. Ухов О.Н., Буркова В.Н., Калинкина Г.И., Терентьева Г.А. Исследование химического состава отходов переработки пихтовой лапки // Химия растительного сырья. 2006. №1. С. 55-58.

3. Шлеменентьева О.В., Сизова Н.В., Слепченко Г.Б., Определение содержания витаминов и биологически активных веществ в растительных экстрактах различными методами // Химия растительного сырья. 2009. №1. С. 113-116.

4. Левданский В.А., Бутылкина А.И., Кузнецов Б.Н. Оптимизация процесса получения антоцианидиновых красителей из коры пихты и лиственницы // Химия растительного сырья. 2008. №4. С. 51-54.

5. Карманов Л.П., Кучин А.В., Кучин В.А. Химическая переработка древесной зелени пихты – основа технологий получения биологически активных соединений // Химия и химическая технология. 2005, том 48. вып. 2. С. 3-11.

6. Slimestad R. Flavonoids in buds and young needles of Picea, Pinus, and Abies // Biochem. Syst. Ecol. 2003. Vol. 31. P. 1247-1255.

7. Yang X.W., Li S.M., Shen Y.H., Zhang W.D. Phytochemical and biological studies of Abies species // Chem. Biod. 2008. Vol. 5. P. 56-81.

8. Erlund I. Review of the flavonoids quercetin, hesperetin, and naringenin. Dietary sources, bioactivities, bioavailability, and epidemiology // Nutr. Res. 2004. Vol. 24. P. 851-874.

9. Murota K., Terao J. Antioxidative flavonoid quercetin: implication of its intestinal absorption and metabolism // Arch. Biochem. Biophys. 2003. Vol. 417. P. 12-17.

10. Walgren R.A., Lin J.T., Kinne K.-H., Walle T. Cellura uptake of dietary flavonoid quercetin 4’-β-Glucoside by sodium-dependent glucose transporter SGLT1 // J. Pharm. Exp. Ther. 2000. Vol. 294. P. 837-843.

11. Felgines C., Talavera S., Gonthier M.P., Texier O., Scalbert A., Lamaison J.L., Remesy C. Strawberry anthocyanins are recovered in urine as glucuro- and sulfoconjugates in humans // J. Nutr. 2003 Vol. 133. P. 1296-1301.

12. Wu X., Cao G., Prior R.L. Absorption and metabolism of anthocyanins in elderly women after consumption of elderberry or blueberry // J. Nutr. 2002 Vol. 132. P. 1865-1871.

13. Day A.J., DuPont M.S., Ridley S., Rhodes M., Rhodes M.J., Morgan M.R., Williamson G. Deglycosylation of flavonoid and isoflavonoid glycosides by human small intestine and liver beta-glucosidase activity // FEBS Lett. 1998 Vol. 436. P. 71-75.

14. Day A.J., Canada F.J., Diaz J.C., Kroon P.A., Mclauchlan R., Faulds C.B., Plumb G.W., Morgan M.R., Williamson G. Dietary flavonoid and isoflavone glycosides are hydrolysed by the lactase site of lactase phlorizin hydrolase // FEBS Lett. 2000 Vol. 468. P. 166-170.

15. Walle T. Absorption and metabolism of flavonoids // Free Radic. Biol. Med. 2004 Vol. 36. P. 829-837

16. Hollman P.C., van Trijp J.M., Buysman M.N., van der Gaag M.S., Mengelers M.J., de Vries J.H., Katan M.B. Relative bioavailability of the antioxidant flavonoid quercetin from various foods in man // FEBS Lett. 1997 Vol. 418. P. 152-156.

17. Walle T., Walle U.K., Halushka P.V. Carbon dioxide is the major metabolite of quercetin in humans // J. Nutr. 2001 Vol. 131. P. 2648-2652.

18. Hollman P.C., de Vries J.H., van Leeuwen S.D., Mengelers M.J., Katan M.B. Absorption of dietary quercetin glycosides and quercetin in healthy ileostomy volunteers // Am. J. Clin. Nutr. 1995 Vol. 62. P. 1276-1282.

19. Aherne S.A., O'Brien N.M. Dietary flavonols: chemistry, food content, and metabolism // Nutrition. 2002. Vol. 18. P. 75-81.

20. de Vries J.H., Hollman P.C., Meyboom S., Buysman M.N., Zock P.L., van Staveren W.A., Katan M.B. Plasma concentrations and urinary excretion of the antioxidant flavonols quercetin and kaempferol as biomarkers for dietary intake // Am. J. Clin. Nutr. 1998 Vol. 68. P. 60-65.

21. Manach C., Morand C., Texier O., Favier M.L., Agullo G., Demigne C., Regerat F., Remesy C. Quercetin metabolites in plasma of rats fed diets containing rutin or quercetin // J. Nutr. 1995 Vol. 125. P. 1911-1922.

22. Barrow A., Griffiths L.A. The biliary excretion of hydroxyethylrutosides and other flavonoids in the rat // Biochem. J. 1971 Vol. 125. P. 24P-25P., Sfakianos J., Coward L., Kirk M., Barnes S. Intestinal uptake and biliary excretion of the isoflavone genistein in rats // J. Nutr. 1997 Vol. 127.P. 1260-1268.

23. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск, Наука., 1990. 334 с.

24. Middleton E.J., Kandaswami C., Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer // Pharm. Rev. 2000. Vol. 52. № 4. P. 673-751.

25. Narayana K.R., Reddy M.S., Chaluvadi M.R., Krishna D.R. Bioflavonoids classification, pharmalogical, biochemical effects and therapeutic potential // Ind. J. Pharm. 2001. Vol. 33. P. 2-16.

26. Hertog M.G., Kromhout D., Aravanis C., Blackburn H., Buzina R., Fidanza F., Giampaoli S., Jansen A., Menotti A., Nedeljkovic S., et al. Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study // Arch. Intern. Med. 1995 Vol. 155. P. 381-386.

27. Ferrieres J. The French paradox: lessons for other countries // Heart. 2004 Vol. 90. P. 107-111.

28. Cos P., Ying L., Calomme M., Hu J.P., Cimanga K., Van Poel B., Pieters L., Vlietinck A.J., Vanden Berghe D. Structure-activity relationship and classification of flavonoids as inhibitors of xanthine oxidase and superoxide scavengers // J. Nat. Prod. 1998 Vol. 61. P. 71-76.

29. Aldini G., Carini M., Piccoli A., Rossoni G., Facino R.M. Procyanidins from grape seeds protect endothelial cells from peroxynitrite damage and enhance endothelium-dependent relaxation in human artery: new evidences for cardio-protection // Life Sci. 2003 Vol. 73. P. 2883-2898.

30. Deckert V., Persegol L., Viens L., Lizard G., Athias A., Lallemant C., Gambert P., Lagrost L. Inhibitors of arterial relaxation among components of human oxidized low-density lipoproteins. Cholesterol derivatives oxidized in position 7 are potent inhibitors of endothelium-dependent relaxation // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 723-731.

31. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. 2000. Vol. 87. P.840-4., Miller A.A., Megson I.L., Gray G.A. Inducible nitric oxide synthase-derived superoxide contributes to hypereactivity in small mesenteric arteries from a rat model of chronic heart failure // Br. J. Pharmacol. 2000. Vol. 131. P. 29-36.

32. Andriambeloson E., Magnier C., Haan-Archipoff G., Lobstein A., Anton R., Beretz A., Stoclet J.C., Andriantsitohaina R. Natural dietary polyphenolic compounds cause endothelium-dependent vasorelaxation in rat thoracic aorta // J. Nutr. 1998. Vol. 128. P. 2324-2333.

33. Nijveldt R.J., van Nood E., van Hoorn D.E., Boelens P.G., van Norren K., van Leeuwen P.A. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications // Am. J. Clin. Nutr. 2001 Vol. 74. P. 418-425.

34. Orallo F., Alvarez E., Camina M., Leiro J.M., Gomez E., Fernandez P. The possible implication of trans-Resveratrol in the cardioprotective effects of long-term moderate wine consumption // Mol. Pharmacol. 2002. Vol. 61. P. 294-302.

35. Karim M., McCormick K., Kappagoda C.T. Effects of cocoa extracts on endothelium-dependent relaxation // J. Nutr. 2000. Vol. 8S P. 2105S-2108S.

36. Taubert D., Berkels R., Klaus W., Roesen R. Nitric oxide formation and corresponding relaxation of porcine coronary arteries induced by plant phenols: essential structural features // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. Vol. 40. P. 701-713.

37. Flesch M., Schwarz A., Bohm M. Effects of red and white wine on endothelium-dependent vasorelaxation of rat aorta and human coronary arteries // Am. J. Physiol. 1998 Vol. 275. P. H1183-1190.

38. Andriambeloson E., Kleschyov A.L., Muller B., Beretz A., Stoclet J.C., Andriantsitohaina R. Nitric oxide production and endothelium-dependent vasorelaxation induced by wine polyphenols in rat aorta // Br. J. Pharmacol. 1997. Vol. 120. P. 1053-1058.

39. Martin S., Andriambeloson E., Takeda K., Andriantsitohaina R. Red wine polyphenols increase calcium in bovine aortic endothelial cells: a basis to elucidate signalling pathways leading to nitric oxide production // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 135. P. 1579-1587.

40. Lorenz M., Wessler S., Follmann E., Michaelis W., Dusterhoft T., Baumann G., Stangl K., Stangl V. A constituent of green tea, epigallocatechin-3-gallate, activates endothelial nitric oxide synthase by a phosphatidylinositol-3-OH-kinase-, cAMP-dependent protein kinase-, and Akt-dependent pathway and leads to endothelial-dependent vasorelaxation // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 6190-6195.

41. Wallerath T., Deckert G., Ternes T., Anderson H., Li H., Witte K., Forstermann U. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 1652-1658.

42. Wallerath T., Poleo D., Li H., Forstermann U. Red wine increases the expression of human endothelial nitric oxide synthase: a mechanism that may contribute to its beneficial cardiovascular effects // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41. P. 471-478.

43. Li H.F., Chen S.A., Wu S.N. Evidence for the stimulatory effect of resveratrol on Ca(2+)-activated K+ current in vascular endothelial cells // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45. P. 1035-1045.

44. Schramm D.D., Wang J.F., Holt R.R., Ensunsa J.L., Gonsalves J.L., Lazarus S.A., Schmitz H.H., German J.B., Keen C.L. Chocolate procyanidins decrease the leukotriene-prostacyclin ratio in humans and human aortic endothelial cells // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 73. P. 36-40.

45. Lamuela-Raventos R.M., Romero-Perez A.I., Andres-Lacueva C., Tornero A. Review: health effects of cocoa flavonoids // Food Sci. Tech. Int. 2005. Vol. 11. P. 159-176.

46. Birt D.F., Hendrich S., Wang W. Dietary agents in cancer prevention: flavonoids and isoflavonoids // Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 90. P. 157-177.

47. Kawaii S., Tomono Y., Katase E., Ogawa K., Yano M. Antiproliferative activity of flavonoids on several cancer cell lines // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1999. Vol. 63. P. 896-899.

48. Murakami A., Ashida H., Terao J. Multitargeted cancer prevention by quercetin // Cancer Lett. 2008.

49. Nandakumar V., Singh T., Katiyar S.K. Multi-targeted prevention and therapy of cancer by proanthocyanidins // Cancer Lett. 2008.

50. Nandakumar V., Singh T., Katiyar S.K. Multi-targeted prevention and therapy of cancer by proanthocyanidins // Cancer Lett. 2008.

51. Cowan M.M. Plant products as antimicrobial agents // Clin. Micr. Rev. 1999. Vol. 12. P. 564-582.

52. Keung W.M., Vallee B.L. Daidzin and daidzein suppress free-choice ethanol intake by Syrian golden hamsters. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993. Vol. 90. P. 10008-10012.

53. Keung W.M., Vallee B.L. Daidzin and its antidipsotropic analogs inhibit serotonin and dopamine metabolism in isolated mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. Vol. 95. P. 2198-2203.